Die Zukunft der Wissenschaft - ein Essay von Lorenz Adlung

Wir von Real Scientists DE haben einige Wissenschaftler nach ihrer Meinung über die Rolle der Forschung in der Gesellschaft gefragt. Hier ist der Beitrag von Lorenz Adlung (@LorenzAdlung), der auch ab Montag unseren Account für eine Woche als Kurator leiten wird:

Die Zukunft der Wissenschaft - es ist kompliziert, aber es funktioniert.

Unsere Welt wird immer verzahnter, Probleme werden vielschichtiger und Herausforderungen komplexer. Beziehungen sind kompliziert, unser Alltag hochdynamisch. Das ist in den Naturwissenschaften nicht anders. Technologien entwickeln sich rapide weiter, Innovation schafft neue Forschungsfelder, die in dieser Form niemals zuvor existiert haben. Während es in den letzten Dekaden des vergangenen Jahrhunderts noch genügte, ein einzelnes Gen in einem Organismus zu identifizieren, sind die modernen Biowissenschaften nicht erst seit dem Durchbruch beim Humanen Genomprojekt im Jahre 2001 auf die Erforschung des Zusammenspiels aller Gene eines Individuums fokussiert, was nicht nur neue Sequenziermethoden vorantrieb, sondern auch die Entwicklung computergestützter Verfahren für die Daten-Analyse erforderte.

Die neusten Erkenntnisse auf dem Gebiet der Tumorbiologie zeigen, dass Krebs eine komplexe Krankheit ist, der mit herkömmlichen Verfahren nicht beizukommen ist. Würde das eine Gen existieren, das den Krebs auslöst, müsste man dieses eine Onko-Gen lediglich identifizieren und eliminieren, um den Tumor zu bekämpfen. Leidlich haben wir in der Vergangenheit lernen müssen, dass nicht ein einzelner Krebs existiert, sondern diverse Subtypen. Ein Onko-Gen wirkt nicht in Isolation, sondern in Wechselwirkung mit anderen Erbfaktoren. Neben der Hyperaktivität von Onko-Genen können gleichwohl Defekte in Tumorsuppressor-Genen zur Krebsentstehung beitragen. Insgesamt ist es ein Zusammenspiel einer Vielzahl von genetischen Elementen, das zur Entartung vormals gesunder Zellen führt. Dabei sind nicht nur die Protein-kodierenden DNA-Sequenzen von Belang. Diese tragen lediglich etwa zwei Prozent zu unserem Erbgut bei. Die regulative Komplexität des menschlichen Organismus erwächst aus den verbleibenden, mehr als drei¹ Milliarden Nukleotidbausteinen, die niemals in Eiweißstrukturen übersetzt werden. Selbst deren DNA-Sequenzen sowie die der etwa 20.000 Protein-kodierenden Gene determinieren nicht notwendigerweise unsere Körperzellen auf Gesundheit oder Krebs.

Denn alle 37 Billionen Köperzellen teilen das gleiche Erbgut. Dass ausschließlich Mutationen genügen, die sich im Erbgut einer Zelle und deren Nachkommen außerhalb der Keimbahnen anreichern, damit ein Tumor entsteht, ist selten, weil zelluläre Reparatur- und Vorsorge-Mechanismen existieren. Allerdings können gleichwohl Fehler auftreten, wenn der genetische Code in Eiweißmoleküle übersetzt wird, wenn die Proteine aktiviert oder deaktiviert werden, oder wenn sie schlussendlich entsorgt werden sollen. Die molekularen Maschinerien innerhalb unserer Zellen sind nicht nur vielschichtig verzahnt, sondern agieren auch äußerst dynamisch. Aktivitätszustände von Enzymen können bspw. durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung innerhalb von Sekunden ein- bzw. ausgeschaltet werden. Einige Proteinmodifikationen wirken jedoch auf ganz anderen Zeitskalen. So ist die räumliche Anordnung von Proteinen und DNA im Zellkern u. a. vom Acetylierungsmuster der Histone abhängig, um die das Erbgut gewunden ist. Nur wenn an bestimmten Stellen die richtigen chemischen Modifikationen vorgenommen wurden, kann die DNA entwunden und abgelesen werden, um das genetische Programm auszuführen, das einem Zelltyp seine spezifische Funktion verleiht. Aber Acetylierung von Histonen, Entwindung von DNA, sowie deren Transkription und Translation benötigt Zeit; in Summe stets mehrere Stunden. Die Phosphorylierung von regulativen Enzymen oder Transkriptionsfaktoren in Antwort auf ein zelluläres Wachstumssignal geschieht zwar sehr schnell, die nachfolgenden Reaktionen zum Initiieren des Zellwachstums benötigen jedoch eine Menge Zeit und involvieren die Produktion vieler, spezifischer Proteine.

Ob eine Zelle überhaupt Wachstumssignale wahrnehmen kann, wird maßgeblich von der unmittelbaren Zell-Umgebung bestimmt. Benachbarte Zellen können Wachstumshormone aufnehmen und dadurch den Kontakt anderer Zellen mit den Signalmolekülen vermindern. Alternativ können Zellen ihr Signalverhalten gegenseitig beeinflussen, indem sie Botenstoffe austauschen oder sich direkt miteinander verknüpfen über Membran-verankerte Liganden und Rezeptoren.

Welche und wie viele Zellen sich in direkter Nachbarschaft zueinander befinden, hängt wiederum vom menschlichen Organismus in seiner Gesamtheit ab. Es handelt sich zwar um eine unbequeme Wahrheit, doch unsere Gene fixieren unser Schicksal nur zu einem Teil. Immer mehr verstehen wir, wie sich unser Lebensstil auf unsere Gesundheit auswirkt. Rauchen korreliert nicht nur mit dem Auftreten von Lungenkrebs; es steht in einem ursächlichen Zusammenhang. Denn beim Tabakkonsum entstehen polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die direkt mit dem Erbgut wechselwirken können und damit Mutationen hervorrufen, die das sensible Gleichgewicht innerhalb der Zellen aus der Balance bringen. Dabei wird nicht nur die DNA eines Gens innerhalb eines Zelltyps verändert, sondern das Erbgut verschiedener Zellen kann an unterschiedlichen Stellen betroffen sein mit weitreichenden Konsequenzen für den Stoffwechselhaushalt ganzer Zell-Populationen.

Was im Detail bei der Entstehung unterschiedlicher Krebstypen geschieht, ist bisher nur in Teilen verstanden, aber die Konsequenzen sind genauso unbestritten wie fatal: Entartung von Zellen, Tumorwachstum und Metastasierung. Um allen Menschen die optimale, individuelle Krebs-Vorsorge und -Therapie bieten zu können, benötigen wir mehr als nur den zellulären Bauplan in Form von DNA-Sequenzen. Wir müssen wissen, wie die zellulären Bausteine zusammenpassen. Die Bauarbeiten in den Zellen stellen einen zeitlich hochaufgelösten Prozess dar, der in seiner Komplexität von einzelnen Wissenschaftlern nur schwer zu durchdringen ist. Erst kürzlich gelang es mir im Verbund mit anderen Wissenschaftlern zu zeigen, wie man von Zelltyp-spezifischen Proteinmengen auf zelluläre Signalverarbeitung und das Zellteilungsverhalten schließen kann. Dabei haben wir mittels Massenspektrometrie die Anzahl von mehr als sechs Tausend verschiedenen Eiweißmolekülen aus einer einzigen Probe bestimmen können. Diese Informationen haben wir dann in das von uns entwickelte mathematische Modell eingespeist, um daraus spezifisch für die Stammzellspender zu berechnen, welche Medikamente die Blutzellen am besten an übermäßiger Zellteilung hemmen. Die Computer-basierten Vorhersagen konnten wir anschließend im Experiment bestätigen. In Zukunft könnte mit diesem Verfahren eine effiziente Personalisierung der Blutkrebstherapie ermöglicht werden, was momentan von mir erprobt wird. Generell ist die Anwendung von Grundlagenforschung im klinischen Kontext jedoch nur dann möglich, wenn Wissenschaftler aus verschiedenen Disziplinen zusammenarbeiten und das Optimum aus den momentanen technischen Möglichkeiten im jeweiligen Fachgebiet herausholen. Dies gilt es zu berücksichtigen. Um den Krebs zu besiegen, bedarf es deshalb exzellent ausgebildeter Genetiker. Aber alleine wären diese zurück im vergangenen Jahrhundert. Im Team mit fähigen Biochemikern, Computerwissenschaftlern und Medizinern können die modernen Hochdurchsatztechnologien allerdings ideal genutzt und weiterentwickelt werden, für innovative, translationale Forschung zum Wohle der Patienten.

Adlung L, Kar S, Wagner M-C, She B, Chakraborty S, Bao J, Lattermann S, Boerries M, Busch H, Wuchter P, Ho AD, Timmer J, Schilling M, Höfer T & Klingmüller U (2017) Protein abundance of AKT and ERK pathway components governs cell type-specific regulation of proliferation. Mol. Syst. Biol. 13: 904

¹i.e. 3,17